1. 원인 병원체

일본뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus)

 

 

 

2. 임상양상

 

. 감염자의 250명 중 1명에서 증상이 있으며, 열을 동반하는 가벼운 증상이나 바이러스성 수막염으로 이행되기도 하고 드물게 뇌염으로까지 진행

. 뇌염의 경우 성격 변화와 신경 증상이 나타난 후 오한과 두통이 심해지면서 고열과 함께 경련 및 의식 소실과 혼수상태로 진행하는 것이 전형적인

임상양상 으로 약 30%의 사망률을 보임

. 합병증 : 뇌염의 경우 회복되어도 1/3에서 침범부위에 따른 다양한 신경계 합병증을 남김

 

3. 진단

 

. 특이 IgM 항체를 검출하거나 혈청학적 방법으로 급성기와 회복기 혈청항체 역가의 4배 이상 증가

. 혈액, 뇌척수액에서 PCR에 의한 바이러스 검출

 

4. 치료

 

. 보존적 치료

 

 

 

1. [접종일정] 일본뇌염의 불활성화 백신의 접종 시기에 대해 알려주세요.

 

가) 불활성화 백신 표준 접종방법

. 생후 12～23개월에 해당하는 모든 소아에게 7～30일 간격으로 2회 접종

. 2차접종 12개월 후 3차접종

. 추가접종은 만 6세와 만 12세에 각 1회 접종

나) 기초접종이 지연된 경우

. 지연된 경우 처음부터 다시 접종하지 않고 남은 횟수만 접종

다) 4세 이후에 3차 접종을 하는 경우

. 12세에 1회만 추가접종

라) 10세 이후에 3차 접종을 하는 경우

. 더 이상 추가접종 하지 않음

마) 11세 이후에 처음 접종하는 경우

. 나이에 관계없이 기초 3회만 접종

   

 

Q) 일본뇌염 한번도 안 한 만 4세 5개월 아이는 어떻게 접종하나요?

 

A)사백신으로는 기초접종 3회(올해 1주 간격으로 2번, 내년 (혹은 6개월 후)에 한 번) 후 만 12세에 한번으로 완료 생백신으로는 올해 한번, 내년 한번

 

  

Q) 13세 일본뇌염 한번도 안했습니다. 사백신으로 하겠다는데 몇 번 하나요?

 

A)사백신으로 하면 세 번; 올해 두 번, 내년에 한번 끝...

 

 

2. [접종일정] 두 돌이 지나서 일본뇌염 1차를 맞았는데요. 원래는 1～2주 간격으로 한 번 더 맞는 것인데, 의사 선생님이 안 맞아도 무방하다고 하셔서 3돌 때 맞으려고 지나갔습니다. 그래도 되는 건가요? 3돌이 조금 지나서 맞으려고 하니 은근히 걱정이 됩니다.

 

일본뇌염 예방접종은 백신의 종류에 따라 접종일정이 달라질 수 있습니다. 일본뇌염 백신은 불활성화 백신과 약독화 생백신으로 구분되며, 불활성화 백신의 경우 1차 접종 후 7～30일후에 2차 접종을 하게 되어 있습니다만, 약독화 생백신의 경우는 1차 접종 1년 후 2차 접종을 하게 되어 있습니다. 따라서 귀 자녀께서 일본뇌염 약독화 생백신을 접종 받으셨다면 접종일정에 문제가 없습니다. 그러나 귀 자녀께서 정확히 어느 백신으로 접종을 받았는지 알 수가 없어 정확히 답변 드리기 어렵습니다. 그러므로 접종 받으신 병원에 다시 한번 문의하셔서 정확히 어떤 접종을 받으셨는지 확인하여 보시기 바랍니다.

 

3. [접종지연] 42개월된 아이입니다. 재작년에 일본뇌염(불활성화 백신) 예방접종을 2차까지 했는데 작년에 3차 접종을 못했습니다. 올 해 접종을 해도 괜찮나요?

 

네. 올해에 3차 접종을 하고, 6세에 1차 추가접종, 12세에 2차 추가접종을 하면 됩니다.

 

4. [접종지연] 성인이 될 때까지 접종을 하지 못한 경우는 어떻게 하나요?

 

불활성화 백신의 경우 3회 접종을 하면 됩니다. 접종일정은 7～30일 간격으로 2회 접종하고, 1년 후 3차 접종을 합니다.

 

5. [백신] 일본뇌염 생백신은 어떤 약인가요?

 

불활성화 백신은 일본뇌염 바이러스에 대해 항원성을 갖는 바이러스의 일부를 대량 제조 생산하는 것이고, 약독화 생백신은 생바이러스를 약화시켜 대량 배양 생산하는 것입니다. 일본뇌염 예방접종의 목적으로는 과거 불활성화 백신만 국내 판매하도록 되어 있었으나 2002년 중국에서 생산된 약독화 생백신이 식품의약품안정청으로부터 국내 판매허가를 받아 시판 중에 있습니다. 따라서 두 백신 모두 안전성 및 유효성 측면에서 국내에서 사용 가능한 백신이나 국가필수예방접종사업에서는 아직까지 약독화 생백신 접종을 권고하고 있지는 않습니다.

 

6. [이상반응] 4살짜리 아이가 일본뇌염 예방접종 후 열이 나더니 입안에 수족구 증상이 생겨 아무 것도 먹지 못했습니다. 예방접종이 원인이 된 것은 아닌지요?

 

병원체에 감염되어 질병이 발생하는 과정에서 아무런 징후나 증상없이 몸속에서 병원체가 증식하는 기간을 잠복기라고 하는데, 귀하의 자녀는 수족구병의 잠복기 동안 일본뇌염을 접종받은 것으로 보입니다. 이러한 경우의 사전확인은 의학적으로 어려우나, 일본뇌염 접종이 수족구병의 임상경과에 영향을 미치지 않기 때문에 접종금기 대상은 아닙니다.

 

7. 일본뇌염 접종은 왜 하나요?

 

일본뇌염은 일본뇌염모기(빨간작은집모기)에 의해 전파되는 병으로 10세 미만의 아이들에게서 뇌염을 일으키는 경우가 많습니다. 

일본뇌염모기는 우리나라에서 4~5월경에 발견되기 시작하고 여름철에 많습니다 일본뇌염은 주로 일본, 중국, 동남아시아  등지에서 발생하며 일본뇌염에 걸리면 사망을 하거나 심각한 후유증을 남게 됩니다.  1980년대만 하더라도 일본뇌염 환자가 천 명 정도 발생하였는데 일본뇌염 예방접종으로 그 환자를 거의 찾아 볼 수 없습니다. 일본뇌염 예방접종과 주위 환경이 많이 좋아져서 현재 일본뇌염 환자는 1년에 몇 명 발생하고 있지 않습니다. 그만큼 예방접종이 중요하다는 말씀이지요.

 

8. 일본뇌염 접종약은 종류가 몇 가지가 있는가요?

 

국내에서 생산하는 사백신과 수입 생백신이 있습니다. 사백신은 세계보건기구가 권장하는 백신으로 오랫동안 일본과 아시아 국가에서 사용한 백신입니다. 생백신은 2002년부터 국내에 도입된 백신입니다.

 

9. 일본뇌염은 봄에 맞는 것이 좋나요?

 

그렇지 않습니다. 연중 아이가 돌이 지나면 접종을 시작하는 것이 좋습니다. 이전에는 여름 전에 예방접종을 할 것을 권장했던 때가 있었는데 그렇지 않습니다. 가을이나 겨울에도 적절한 나이와 간격이 되었으면 접종을 해 두는 것이 좋습니다.

 

10. 일본뇌염 생백신을 맞고 다음에 사백신을 맞아도 되나요?

 

지금까지 생백신과 사백신을 번갈아 맞았을때 효과가 얼마나 되는지, 안전한지에 관한 연구가 이루어지지 않았습니다.

따라서 생백신과 사백신을 번갈아 맞는 것은 권하지 않습니다. 생백신으로 맞은 경우에는 생백신으로, 사백신을 맞은 경우에는 사백신으로 쭉 맞는 것을 권합니다.

 

11. 일본에서는 일본뇌염 예방접종을 중단하였다던데 우리나라에서는 왜 접종을 계속하나요?

 

일본에서 2005년에 일본뇌염 사백신 접종을 권고하던 것을 중단하였습니다. 일본뇌염 사백신 접종 후에 발생하는  뇌증에 대해서는 수십년간 말이 많았지만 아직까지 의학적으로 원인관계가 밝혀진 상태가 아닙니다.

일본의 결정도 그런 의학적인 결정이라기 보다는 국가에서 정책적으로 결정한 것 같습니다.

더구나 2년여 후에는 일본에서 더욱 안전한 백신이 개발된다고 합니다. 물론 더 좋은 백신이 개발되면 우리나라에도 도입이 되겠지요. 그렇지만 일본 학계에서는 최근에 다시 너무 성급하게 정부가 결정을 내린 것이 아니냐는 우려의 목소리가 나오고 있습니다. 일본뇌염 모기가 우리나라에서 발견되고 있는 현실에서 일본뇌염 접종은 계속되어야 합니다.

 

12. 일본뇌염과 다른 생백신을 동시 접종해도 되는가요?   

 

수두, MMR과 일본뇌염 생백신을 동시 접종한 경우 정상적으로 항체 생성이 가능할 지에 대한 우리나라의 데이터가  없습니다만 2011년 9월에 대한소아과학회에서 예전의 동시접종 금지에서 동시접종 하는 것에 대해서 허용하게 지침을 바꾸었습니다.

 따라서 일본뇌염 생백신을 다른 생백신과 동시 접종해도 문제되지 않습니다.  

 

13. 뇌염 경보시 돌 이전 아가는 어떻게 하나요    

 

일본 뇌염 경보가 내렸어도 돌 전에는 접종하는 것을 권장하지 않습니다. 생후 6개월까지는 엄마에게서 받은 면역성 때문에 일본 뇌염에 잘 걸리지 않고 6-12개월 사이에도 어느 정도는 엄마에게서 받은 면역성이 지속되는 것으로 알려져 있습니다.

그리고 최근 10년간 돌 이전에 걸린 일본 뇌염에 걸린 아이가 없는 것으로 알고 있습니다. 너무 걱정하지 마시고 돌이 되면 바로 접종하십시오.

참고로 뇌염을 예방하는 가장 효과적인 방법은 예방 접종이고 둘째는 모기에 물리지 않도록 주의하는 것입니다. 가정이나 야외에서는 모기 많은 곳을 피하시고 모기의 활동이 왕성한 저녁부터 아침 사이에는 외출하지 마시고 외출 시에는 긴 팔과 긴 바지를 입어서 노출되어 모기에 물릴 수 있는 기회를 줄여야 합니다. 특히 일본 뇌염 예방 접종을 안 한  어린 아가들은 모기에 물리지 않게 더욱 주의해야 합니다. 집에서 할 수 있는 일은 모기에 물리지 않게 하는 것입니다.

모기장을 잘 치고 모기향도 사용하고요. 특히 돌 전의 어린 아가들이 걸리는 경우는 거의 없으니 아가가 접종 안 했다고 미리 걱정하실 필요는 없을 것입니다.

 

14. 최근에 일본 뇌염 환자가 거의 발생하지 않는다는데 접종부작용도 무섭고 해서 안 맞으면 안될까요?

 

애석하게도 일본 뇌염은 원인 바이러스가 사람에게 있는 것이 아니고 뇌염 모기에게 있습니다.

천연두나 수두나 홍역과는 달리 아무리 사람에게 열심히 접종을 해도 일본뇌염의 발생을 근절할 수는 없습니다.

최근에 뇌염 환자 발생이 준 것은 접종을 해서 줄어든 것이지 뇌염 모기가 없어져서 발생이 준 것은 아닙니다.

접종을 하지 않으면 걸릴 수 있는 것은 예나 지금이나 마찬가지입니다. 꼭 접종을 해야 합니다.

 

15. 미국에 사는 아이입니다. 한국에 잠시 다니러 갑니다. 일본 뇌염을 접종하고 가야 합니까?

 

CDC의 권유는 다음과 같습니다. 일본 뇌염이 유행하는 시기에 적어도 한달 이상 유행 지역에 체류할 경우,  특히 시골에도 갈 경우는 일본 뇌염을 접종하는 것을 권장합니다. 한달 미만을 체류하더라도 모기가 많은 시골에 가는 경우는 접종을 해주는 것을 권장합니다. 만일 충분한 시간적 여유가 있다면 미리 접종해 주어야  합니다. 미국 CDC에서는 유행지역으로 여행 전 3번을 접종하는 것을 권장하는데 on days 0, 7, and 30 다시  말하면 오늘 1일에 1차 접종을 하면 2차는 8일날 3차는 31일날 접종하는 것입니다. 만일 급하게 결정되어  한 달을 기다릴 수가 없다면 3차는 0, 7, 14일에 접종할 수 있습니다. 3번째 접종 후 적어도 10일은 지나야 제대로 된 면역효과가 있기 때문에 미리 접종을 서둘러야 합니다.

 

16. 일본 뇌염 접종 방법이 옛날과 다른 것 같은데 차이가 뭡니까?

 

2000년부터 일본 뇌염의 접종 방법이 바뀌었습니다. 바뀐 내용은 크게 두 가지입니다.

첫 번째 이전에는 만 3세는 지나서 접종하는 것이 원칙이었습니다만 2000년부터는 돌부터 접종합니다.

두 번째 예전에는 2년마다 한번씩 일본 뇌염 접종을 했으나 이제는 첫해 두 번 그리고 그 다음에 한번의 3회 기초 접종 후에는 만 6세와 만 12세 2회만 추가 접종을 합니다.

셋째 지금까지는 매년 4-6월 사이에 접종을 했으나 올해부터는 연중 어느 때나 접종이 가능합니다.

 

 

1. 개요

일본뇌염은 Flavivirus 속 일본뇌염 바이러스에 의한 인수공통 감염병으로 작은빨간집모기(Culex tritaeniorhynchus )에 의해 매개된다. 아시아 지역 소아에서 발생하는 대표적인 뇌염으로 매년 3～5만 명이 감염되어 약 30%의 사망률을 보이며 회복되어도 1/3에서 신경계 합병증을 남기는 질환이다. 일단 일본뇌염에 걸리면 특별한 치료방법이 없으므로 예방이 최선이며 예방접종사업과 관련하여 개선된 백신을 개발하기 위한 연구가 지속되고 있다.

2. 일본뇌염 바이러스(Japanese Encephalitis Virus)

일본뇌염 바이러스는 작은 구상 형태의 한 가닥의 RNA바이러스로 Flaviriridae 과의 arbovirus B군에 속하며, 바이러스의 직경은 40～50 nm 정도의 정이십면체이다. 증식이 비교적 느리며, 바이러스의 표면에는 감수성이 있는 세포에 흡착(adsorption)하는 항원이 있고 감염된 다음에는 혈구응집(HA)항체를 비롯하여 중화항체, 보체결합항체 등의 여러 가지 항체를 유발한다. 에테르에 감수성이 있으며 데옥시코올산 나트륨에 의해서 급속하게 불활성화된다. 단백분해효소인 트립신에 의해서도 불활성화된다. 50℃에서 10분간 가열하면 생존률은 약 0.1%로 급속히 감소되나 -70℃ 이하에서는 안정성이 유지된다. 동결건조하면 10년 이상 감염력을 유지하며 2,000배 희석 포르말린 으로 처리하면 5일 후에 생존률은 0.1% 이하로 떨어진다. 일본뇌염 바이러스의 혈청형은 하나뿐이다.

3. 발병기전

감염된 모기에게 물린 다음 국소 부위와 국소 림프절에서 증식이 일어나고, 2차적으로 바이러스 혈증이 생기며 다른 장기와 뇌에 감염이 발생한다. 뇌의 침입은 대뇌 모세혈관을 통해 일어나며, 내피세포의 혈관 쪽으로부터 혈관주위 부위로 넘어가 신경세포 감염을 일으킨다고 알려져 있다.

중화항체반응의 신속성이 예후의 결정요소로 알려져 있다. 대부분의 사망은 증상이 시작되고 대략 5일 내에 발생하는데, 이는 충분한 면역반응없이 바이러스 복제가 일어났음을 시사한다.

대뇌의 부종과 연수막의 울혈이 나타나며, 바이러스 항원은 주로 시상과 중간뇌, 해마(hippocampus), 측두 피질에 분포하지만, 소뇌의 푸르키니에 세포, 과립세포와 뇌줄기 그물체(brain stem reticular formation)에도 나타난다. 병리 병변은 주로 중추신경계에서 확인되지만 심근, 폐, 비장, 간에도 염증 변화가 나타난다.

대부분의 일본뇌염 바이러스 감염은 무증상이거나 중추신경계 감염의 징후가 없는데 그 이유는 확실하지 않다. 역학적인 특성을 고려해 보면 나이가 많거나 나이가 어린 연령층에서 중증의 위험도가 높으나 생물학적인 근거는 명확하지 않다.

일본뇌염 바이러스 특이 IgM 항체와 이종(뎅기열 등) 항체가 방어에 기여하며, 낮은 중화항체도 바이러스혈증을 예방하는데 충분할 것으로 생각하고 있다.

 

4. 임상양상

일본뇌염 바이러스의 인체 감염은 대부분 무증상으로 진행되지만 250명 중 1명에서 임상 증상을 나타내며, 예방접종을 하지 않은 경우 주로 10세 미만의 소아에서 발생한다.

일본뇌염 바이러스 감염을 가장 흔하게 확인할 수 있는 임상소견은 급성 뇌염이다. 무균성 수막염, 비특이적인 열성 질환 같은 경증 질환도 있을 수 있으나 성인에서 더 흔하게 보고된다. 임상증상이 있는 경우 5-15일의 잠복기 후에 갑자기 시작되는 고열, 발열, 설사, 두통, 구토 전신 무력감 등의 증상이 생기며, 며칠 후에 의식변화, 국소 신경장애, 운동장애 등이 발생한다. 소아에서는 복통, 구토가 주된 증상인 경우가 있으며, 경련이 흔하게 관찰된다. 많은 환자가 의식이 점차 나빠지면서 혼수로 이르게 되며, 환자의 일부는 반응이 전혀 없게 되면서 인공호흡기가 필요하게 된다. 일부에서는 이상한 행동을 보이거나 급성 정신병으로 나타나며, 폴리오와 같은 급성 이완성 마비를 보이기도 한다. 입원 환자의 20～30%가 사망하며, 장애율은 30～50%이다. 급성기가 지난 후 수개월 후에 신경학적 합병증이 발생할 수 있으며, 운동장애나 인지 또는 언어장애, 발작, 정신장애, 학습장애 등이 남을 수 있다.

5. 진단 및 신고기준

가. 진단

지역, 발생 계절, 연령, 고열 및 의식 장애 등의 임상증상과 척수액 소견 등으로 일본뇌염을 의심하게 되나, 혈청이나 척수액에서 ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)로 일본뇌염 바이러스 특이 IgM 항체를 확인하거나, 급성기와 회복기 혈청에서 중화항체, 혈구응집억제(hemagglutination

inhibition) 항체, 보체결합항체, 면역형광항체 등이 4배 이상 역가가 증가하는 경우 진단할 수 있다.

뇌조직에서 바이러스 분리, 형광 항체 염색을 통한 항원 검출 및 혈액, 뇌조직, 척수액에서 DNA 교잡(hybridization)에 의한 바이러스 RNA의 검출로 진단할 수 있으며, 최근에는 중합효소연쇄반응 (PCR)을 이용하여 바이러스를 검출할 수 있다.

진단검사는 질병관리본부 국립보건연구원 면역병리센터의 신경계바이러스과로 의뢰할 수 있다.

필요한 검체는 혈청 및 뇌척수액으로 급성기 혈청과 뇌척수액은 4℃를 유지하여 의뢰서와 함께 보내고, 14일 이후의 회복기 혈청도 4℃를 유지하여 의뢰서와 함께 보내면 된다. 검사는 혈청과 뇌척수액 모두 ELISA 검사와 바이러스 유전자 검출을 위한 RT-PCR 등을 시행하게 된다.

나. 신고기준

1) 신고의무자

. 의사, 한의사, 의료기관의 장, 육군.해군.공군 또는 국방부 직할 부대의 장

2) 신고시기 : 지체 없이

. 감염병 환자, 의사환자, 병원체 보유자를 진단하거나 사체를 검안한 경우, 해당하는 감염병으로 사망한 경우

3) 신고범위

. 환자, 의사환자

4) 신고를 위한 진단기준

. 환자 : 일본뇌염에 합당한 임상적 특징을 나타내면서 다음 검사방법 등에 의해 해당 병원체 감염이 확인된 자

- 검체(뇌조직, 뇌척수액 등)에서 바이러스 분리, 항원검출 또는 유전자 검출

- 회복기 혈청의 항체가가 급성기에 비해 4배 이상 증가

- 특이 IgM 항체 검출

. 의사환자 : 임상적 특징 및 역학적 연관성을 감안하여 일본뇌염임이 의심되나 검사방법에 의해 해당 병원체 감염이 확인되지 아니한 자

5) 신고방법

. 감염병의 예방 및 관리에 관한 법률 시행규칙 제10조에 따른 [별지 제1호 서식](부록5-4. 감염병발생 신고)을 작성하여 관할 보건소로 팩스 전송 또는 웹(http://is.cdc.go.kr)보고 등의 방법으로 신고

6. 치료

일본뇌염에 대한 특이적인 치료법은 없으며 호흡장애, 순환장애, 세균감염 등에 대해서는 보존적인 치료가 필요하다. 사망률을 줄이기 위한 보조치료로서 뇌압을 줄이기 위하여 mannitol을 투여하거나, 급성추체외로(extrapyramidal) 증상을 치료하기 위하여 trihexyphenidyl hydrochloride와 같은 dopamine 촉진제를 사용하기도 한다.

Murine monoclonal 항체나 ribavirin을 포함한 항바이러스제제 등을 실험실에서 연구 중이나 아직 임상에서는 사용하지 않는다.

7. 역학

일본뇌염은 뇌염바이러스를 가진 모기에 물리면 감염된다. 일본뇌염은 Culex 속 모기(집모기)에 의해 매개되며 모기는 야생 조류나 일부 포유류로부터 감염된다. 주로 돼지가 바이러스의 증폭 숙주로서의 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

태평양 연안 아시아 지역에서 주로 발생하며, 11개 국가에서 17억 4천의 인구가 감염 위험이 있다.

말레이시아, 인도네시아 등에서는 풍토병화 되어 있고, 중국, 일본, 한국, 인도 등에서는 고온다습한 여름에 유행적으로 발생한다(그림 13-1). 인도와 네팔은 백신의 부족으로 인해 최근에도 일본뇌염 발생률이 높고 한국, 일본, 태국의 경우는 적극적인 예방접종을 통하여 최근 20년 동안 발생률이 매우 감소한 상태이다. 전세계적으로 3～15세 이하의 연령에서 연간 3～5만 명의 환자가 발생하고, 감염이 되어 증상을 나타낼 경우 30%에서 사망하고 생존자의 1/3이상에서 신경계 합병증을 남긴다.

 

 

그림 13-1. 일본뇌염 해외발생 현황

[자료 출처 : WHO, http://gamapserver.who.int/mapLibrary/Files/Maps/Global_JE_ITHRiskMap.png]

 

일본뇌염 매개모기는 몬순기후의 벼농사 지역이면서 매개모기의 증폭숙주인 돼지를 사육하는 지역에서 높은 발생 밀도를 보인다. 우리나라에서는 겨울철에 돌 틈이나 갈대 숲에서 월동을 한 후 5월 경에 전남 완도 및 제주지역 등 남해안 지역에서 최초로 출현하여 8～9월 경에는 전국적으로 분포하는 양상을 보이고, 전년도 동절기나 그 해 하절기의 기온이 상승하거나 그 해 5～9월 사이의 총 강수량이 800～1,100 mm일 때 그 활동이나 수가 증가하는 경향을 보인다.

우리나라에서는 1946년 인천지역의 주한 미군으로부터 최초의 환자 발생이 확인되었고(Sabin 외, 1947), 1949년 5,616명의 환자가 발생하여 이 중 2,729명이 사망하였으며, 1958년에는 약 6,897명의 환자가 발생하여 이 중 2,177명이 사망하는 대유행이 있었다. 이후 1960년부터 1968년까지 연간 1,000명～3,000명의 환자가 발생(그림 13-2)하고 300명～900명이 매년 사망하였다. 1971년 일본뇌염 백신이 도입되어 환자발생이 급격히 감소하였으며, 1982년 1,197명의 환자가 발생하여 이 중 10명이 사망하는 마지막 유행이 있은 후부터 현재까지 환자발생이 연간 10명 이하로 거의 퇴치수준에 이르렀다(그림 13-2). 그러나 질병 위험의 감소로 예방접종에 대한 인식이 낮아져 접종률이 떨어지면 면역수준이 낮아지고, 지구온난화로 매개모기의 번식과 성장이 왕성해짐에 따라 일본뇌염의 재유행이

촉발될 가능성이 있어 주목을 받고 있다.

일본뇌염 환자의 연령 분포를 보면 과거 유행시기에는 대부분 3～15세의 소아 연령층에서 발생하였다. 그 이유는 성인층에 비하여 일본뇌염 바이러스에 대한 면역수준이 낮아 감수성이 높기 때문이다. 일반적으로 모체 면역에 의한 예방은 생후 6개월까지 기대할 수 있으며, 그 이후에는 모체 면역이 소실되어 감수성이 증가한다. 일본의 자료에 의하면 예방접종이 시작된 후 1980년대에는 3세 이하에서 발생은 없었다. 또한 15세 이상의 연령층에서는 불현성 감염으로 인해 일정 수준의 면역력을 가지고 있어 감수성이 낮다. 2000년 이후 우리나라의 일본뇌염 환자 및 사망자 보고건수는 2000～2005년 사이의 환자발생이 9건인 것에 비해 2006～2010년의 경우 45건으로 더 많으며, 발생된 환자 중 사망자는 8명으로 17.7%이다(그림 13-2).

소아를 대상으로 한 국가예방접종사업이 시작된 1970년대 초 이후에는 커다란 유행의 발생은 거의 사라졌으며, 산발적으로 발생되는 환자의 연령분포도 소아보다는 청장년 이후가 상대적으로 많았다.

 

그림 13-2. 1960~2010년도 기간 중 연도별 일본뇌염 환자 발생 및 최근 사망 건수

[자료 출처: 질병관리본부. 2010 감염병 감시연보. 2011.]

8. 예방

감염경로를 이해하고 모기에 물리지 않도록 주의를 기울인다. 돼지의 감염을 방지하기 위해 돼지에게 백신을 접종하기도 한다.

가. 환자 및 접촉자 관리

사람 간 전파는 없으므로 환자 및 접촉자를 격리시킬 필요가 없으며, 모기를 매개로 하는 질환이므로 모기 박멸이 중요하다.

나. 예방접종

1) 백신

(가) 역사 및 개발현황

쥐의 뇌조직에서 유래한 불활성화 백신은 1930년대 일본과 러시아에서 생산되기 시작하였고, 현재 사용되는 쥐 뇌조직 불활성화 백신은 1986년에 개량된 백신으로 일본 및 아시아 지역과 국내에서 생산되며 생후 3주된 쥐의 뇌를 감염시켜 만든다. 쥐가 이환되면 뇌조직을 얻어 저장하여, 원심 분리 및 초여과(Ultrafiltration) 등의 과정을 거쳐 포르말린으로 불활성화시켜 제조된다. 이 백신은 그동안 잘 사용되어 왔으나 이상반응에 대한 우려 때문에 여러 가지 새로운

일본뇌염 불활성화 백신이 개발되었는데, 모두 베로 세포(Vero cell) 유래 불활성화 백신으로 이미 허가를 받았거나 임상 3단계 시험을 진행 중이다.

African green monkey의 신장세포에서 유래된 세포주인 Vero cell은 현재 폴리오 생백신 및 불활성화 백신과 공수병 백신 생산에 이용되고 있는 안전성이 잘 정립된 세포주이다.

Vero cell 유래 SA14-14-2주 불활성화 백신은 기존의 SA14-14-2주를 사용해서 백신을 개발하는 것이 쉽고 경제적이라고 판단하여 SA14-14-2주를 이용해 백신을 개발하였으며, 성인을 대상으로 2009년 미국, 유럽, 호주에서 사용허가를 받아 사용 중이고, 소아를 대상으로 3상 임상시험 중이다. 면역원성 연구에서 2회 접종으로 기존의 뇌조직 유래 불활성화 백신 3회 접종에 비해 열등하지 않았다.

Vero cell 유래 Beijing-1주 불활성화 백신은 일본의 2개 회사에서 개발하여 일본에서 사용 중이다. 기존의 뇌조직 유래 불활성화 백신과 같은 일정으로 접종한다.

약독화 생백신의 경우 중국에서 1954년에 Xian 지역의 Culex pipteus 유충으로부터 SA 14주를 분리하여 신경 독성이 없는 SA 14-5-3주를 만들었으나 면역원성이 문제가 되어 이를 보완하여 SA 14-14-2주를 만들었으며, 중국에서 1988년 인가를 받아 현재 매년 약 5,000만 도즈가 중국 남서부 및 서부지역에서 사용되고 있고, 국내 및 일본뇌염 토착지역에서 사용 중에 있다.

Vero cell 유래 SA14-14-2 strain in Yellow fever 17D vector 유전자 재조합 생백신은 황열 예방접종으로 사용되고 있는 YF17D를 벡터로 해서 YF17D 바이러스의 prM과 E 단백을 encoding 하는 유전자를 SA14-14-2에 상응하는 유전자와 대체하여 만든 Chimeric 바이러스(ChimeriVax-JE)로 만든 백신으로 호주와 태국에서 허가되었다. 면역원성 연구에서 1회 접종으로 기존의 뇌조직 유래 불활성화 백신 3회 접종에 비해 열등하지 않았다.

(나) 백신 종류 및 국내 유통 백신

세계적으로 일본뇌염 백신은 3종류의 불활성화 백신(쥐뇌조직 유래 백신, 햄스터신장세포 유래 백신, vero cell 유래 백신)과 약독화 생백신(햄스터신장세포 유래 백신, vero cell 유래 백신)이 있다.

백신에 사용되는 바이러스주는 Nakayama주, Beijing주, P3주와 SA14-14-2주가 있다(표 13-1). 우리나라에서는 현재 Nakayama 주를 이용한 불활성화 쥐뇌조직 유래 백신과 SA14-14-2주 약독화 생백신이 사용되고 있으며, 국가필수예방접종에는 불활성화 쥐뇌조직 유래 백신만 포함되어 있다.

 

 

불활성화 쥐뇌조직 유래 Nakayama주는 1935년 뇌염 환자로부터 분리되어 마우스 뇌조직 배양을 거쳐 현재 아시아와 미국 소아에게 사용되는 불활성화 백신으로 개발된 바이러스주이다.

Beijing-1주는 Nakayama주보다 heterologous antibody titier가 높아 불활성화 백신을 개발한 일본 Biken사는 자국 내 백신은 Beijing-1주를 사용하였고, 수출용 백신은 Nakayama주로 생산 하였지만 현재는 더 이상 생산하고 있지 않다.

우리나라에서 생산되는 불활성화 백신은 불활성화 일본뇌염 바이러스(Nakayama 주) 부유액 1mL와 안정제로 gelatin과 sodium glutamate를 첨가하고 있으며, 보존제 티메로살과 불활성화제 포르말린이 함유되어 있다.

약독화 생백신은 주성분으로 SA14-14-2 주 바이러스 105.4 PFU/0.5 mL 이상을 함유하고 있으며 안정제로 gelatin과 항생제로 황산 카나마이신, 황산 겐타마이신과 착색제로 페놀 설폰프탈레인이 함유되어 있다. 한편 이 백신은 햄스터신장 세포의 1차 배양에서 제조한 생백신이라는 점에서 발생될 수 있는 오염 가능성의 문제가 제기되고 있으나 현재 아시아에서 광범위하게 사용되고 있다.

국내 유통 중인 일본뇌염 백신은 표 13-2와 같다.

 

 

(다) 면역원성 및 효과

불활성화 백신의 경우 일본에서 소아를 대상으로 한 조사에 의하면 1～2주 간격으로 2회 접종한 후 약 5주가 경과하면 최소 유효항체 수준 이상의 항체가를 유지할 수 있으며 점차 항체가가 증가하여 약 8배까지 증가하였다. 접종 후 12개월이 경과하면 최소 유효항체 수준에 근접할 정도로 항체가가 감소하는데 이 시점에서 다시 한 번 접종하면 항체가 급격히 상승하여 통상 2～3년간 최소 유효수준 이상의 항체가를 유지하였다.

국내에서 1～3세의 소아를 대상으로 불활성화 백신을 접종한 경우 3회 기초 접종 후 100%의 양전률을 보였다.

약독화 생백신의 경우 1988～1992년까지 중국에서 7차례 이상의 대규모 야외조사가 실시되었는데, 1회 접종으로 95.7～100%의 효능을 보였으나 1996년 Hennessy등이 중국에서 시행한 환자 대조군 연구에서는 방어효능이 1회 접종 시 80%, 2회 접종 시 98%로 이전 조사보다는 낮은 효능을 나타냈다. 국내에서는 1～3세의 소아에게서 2회 기초접종 후 96.7%의 양전률을 보였다.

2) 실시기준 및 방법

국내에서 처음으로 백신이 사용된 것은 1967년 일본에서 불활성화 백신을 소량 수입하면서 시작되었으며 1970년대 들어와서 국내에서 불활성화 백신이 자체 생산되었다. 현재는 대상 목표 연령층의 기초 접종률은 약 75% 정도를 유지하고 있다.

(가) 접종대상

. 1세 이후의 소아

(나) 접종시기 및 방법

. 불활성화 백신

- 접종시기 : 생후 12～23개월 기간 중 7～30일 간격으로 2회 접종하고, 2차 접종 후 12개월 후 3차 접종 실시. 만 6세와 만 12세에 각 1회 추가접종

- 접종용량 : 3세 미만 0.5 mL, 3세 이상 1.0 mL

- 접종방법 : 상완 외측면에 피하주사

우리나라에서는 1994년까지 기초 3회 접종과 15세까지 매년 추가접종(총 11회)을 실시하였으나 이상반응 발생에 대한 우려로 인하여 추가접종 횟수를 6회로 변경하였다가 2000년부터는 항체 보유율 조사 결과를 근거로 추가접종을 2회로 줄여 만 6세, 만 12세에 접종하도록 일정을 변경하였다.

접종이 지연된 경우에는 처음부터 다시 접종하지 않고 남은 횟수만 접종하면 된다. 처음 시작이 늦어진 경우도 나이에 상관없이 기초 1, 2차 접종을 7～30일 간격으로 접종하고 12개월 후 3차 접종을 한다. 4세 이후에 3차 접종을 하는 경우에는 6세 추가접종을 하지 않고, 12세 때 추가접종을 한다. 10세 이후에 3차 접종을 하는 경우에는 더 이상 추가접종을 하지 않는다. 11세 이후에는 나이에 관계없이 3회 기초접종만 한다.

최소 접종연령과 최소 접종간격은 표 13-3과 같다.

 

 

 

. 약독화 생백신

- 접종시기 : 생후 12～23개월에 1회 접종하고 12개월 후 2차 접종, 이후 만 6세에 3차 접종

- 접종용량 : 0.5 mL

- 접종방법 : 상완 외측면에 피하주사

국내의 한 연구에서는 약독화 생백신 3차 접종 전 5-7세의 연구대상자 모두에서 적절한 항체가를 가지고 있는 것을 확인하였고, 이 결과로 2회 접종으로 상당 기간 방어항체를 가지고 있을 것으로 판단되기에 6세의 추가접종은 필요없다는 견해도 있다. 또한 중국에서는 그간 축적된 연구 결과를 토대로 접종횟수를 3회에서 2회(8개월, 2세)로 변경하였다.

3) 동시접종 및 교차접종

일본뇌염 불활성화 백신은 MMR이나 DTaP와 동시접종에 대한 면역원성과 안전성에 대해서는 제한된 연구 결과이기는 하지만 문제가 없었으며, 그 외의 다른 백신과 동시접종에 대한 연구 결과는 없다. 다른 백신과 같이 접종할 경우에는 다른 주사기로 다른 부위에 접종해야 한다.

일본뇌염 생백신은 MMR과 동시접종에 대한 면역원성과 안전성에 대해서는 제한된 연구 결과 이기는 하지만 문제가 없었으며, 그 외의 다른 백신과 동시접종에 대한 연구결과는 없다. 다른 생백신과 접종할 경우에는 같이 접종하거나 4주 이상 간격을 유지하고 접종한다.

일본뇌염 사백신과 생백신의 교차접종은 아직 충분한 연구 결과가 없으므로 권장하지 않는다.

4) 금기사항 및 주의사항

일본뇌염 불활성화 백신 접종의 금기사항은 이전에 불활성화 백신 접종 후 알레르기나 과민반응이 있었던 경우나 백신 성분(티메로살, 젤라틴, MBP 등)에 과민반응이 있었던 경우이다.

이전에 어떤 원인이든지 알레르기 반응이나 두드러기가 있었던 경우는 예방접종 후 알레르기 반응의 위험성이 높으므로 접종의 득과 실을 따져서 결정한다. 임신부는 태아에 이론적으로 위험이 있을 수 있어 백신접종을 연기하는 것이 바람직하다.

약독화 생백신은 이전 백신 접종 후 알레르기 반응이 있는 경우에 금기이며, 임신부에서 투여의 안전성이 알려져 있지 않아 접종하지 않는 것이 바람직하다. 중증 질환이나 면역기능의 이상, 흡입용 스테로이드를 제외한 2주 이상의 스테로이드 사용한 경우에는 문제가 해결될 때까지 접종을 연기한다. 면역글로불린 투여나 혈액제제를 투여 받은 경우에는 MMR 백신에 준하여 접종을 연기하며, 생백신 투여 후 3주간은 면역글로블린 투여를 중단한다.

5) 예방접종 후 이상반응

. 불활성화 백신

- 국소 및 비특이적 이상반응 : Nakayama주 불활성화 백신 피접종자의 약 20%에서 접종부위의 발적, 부종, 국소통증, 감각과민 증상이 나타나며 10～30%에서 전신증상으로 두통, 미열, 근육통, 권태감 등이 나타나는 것으로 알려져 있다. 국내 조사에서는 약 20%에서 압통, 발적, 종창 등이 나타났으며 약 10～30%에서 발열, 두통, 권태감, 발적, 오한, 어지러움, 근육통, 구역질, 구토, 복통 등의 전신증상이 나타났다.

- 신경계 이상반응 : 쥐 뇌조직 유래 불활성화 백신백신과 관련된 신경계 이상반응으로 뇌염, 뇌증, 경련, 말초신경병변 등이 발생했다고 보고되고 있는데, 2000년 미국 백신 이상반응 조사연구 그룹이 미국과 일본에서 시판 후 이상반응 조사 결과를 보면 신경계 이상반응은 일본은 0.2/100,000명이었고 미국은 보고가 없었다(표 13-4). 국내에서는 1994년부터 2009년까지 일본뇌염 백신 접종 후 총 6례의 신경계 이상 반응을 국가에서 보상하였는데 모두 일본뇌염 백신과의 인과관계는 뚜렷하지 않았다.

- 과민반응 : 1989년 이후 호주, 유럽, 북미 등에서 전신 두드러기, 혈관부종, 호흡곤란, 저혈압성 허탈 등의 이상반응이 보고되었다. 1983년부터 1986년까지 미국에서 조사된 이상반응 발생보고에 의하면 접종 5분 만에 과민반응이 나타난 사례가 있으며 접종 7시간 만에 전신적인 두드러기가 발생한 경우도 있었다. Okinawa 주둔 미군 병사가 접종 후 60시간 만에 사망한 사례도 있다. 기타 유럽 및 북미지역에서 조사된 과민반응 발생 빈도를 보면 접종자 10만 명 중 18～64명의 빈도로 백신 제조번호별 차이가 컸다. 1995년 호주의 Robinson 등이 성인을 대상으로 시행한 환자 대조군 연구 결과에 따르면 접종 후(특히 2차 접종 후) 알레르기 증상의 발현 비교위험도(odd ratio)가 높았다. 그러나 아시아 소아를 대상으로 한 연구 결과를 보면 알레르기 증상의 발생률이 낮았다(표 13-4).

. 약독화 생백신

- SA14-14-2주 백신의 안전성을 알아보기 위해 1997년에 Liu등이 시행한 무작위 코호트 연구를 보면 1～2세 소아 13,266명의 접종자와 12,951명의 비접종자를 대상으로 30일간 추적 관찰한 결과 양군에서 뇌염이나 뇌막염 등의 이상반응은 없었고 입원, 새로운 경련, 3일 이상 지속되는 발열, 알레르기 증상, 호흡 증상, 위장관 증상은 두 군 간의 차이가 없었다. 이상반응으로는 발열 4.9%, 보챔 3.8%, 기침 3.4%, 발진 2.2%, 구토 1.1%이었다. 쥐 뇌조직 유래 불활성화 백신에서 나타나는 경련, 뇌증 등의 신경증상 및 중등도 이상의 혈관부종 등의 이상반응은 관찰되지 않았다(표 13-4). 그러나 임신부나 면역저하자들을 대상으로 한 이상반응에 대한 연구는 아직 없다.

 

 

 

6) 백신 보관 및 관리

불활성화 백신의 경우, 국내에서 생산하고 있는 백신들은 동결건조 백신이 아닌 액상으로 되어 있으며 2～8℃에서 동결을 피하여 보관하고 제조일로부터 15개월간 유효하다. 약독화 생백신의 경우 차광한 상태로 2～8℃에서 보관하고 용제에 용해한 것은 빠른 시간 안에 접종하여야 한다(각 백신별 약품설명서 참조).

 

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