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예방접종

제목 자궁경부암(인유두종)바이러스 예방접종 조회수 3170
인유두종바이러스(자궁경부암) (Human Papillomavirus)

1. 원인 병원체
 

인유두종바이러스(Human Papillomavirus, HPV)
 
 
 
 
2. 임상양상
 
◦ HPV 감염은 대부분 무증상이고 자연적으로 소멸됨
◦ 지속적인 HPV 감염은 자궁경부암, 자궁경부 전암병변, 항문 생식기의 사마귀와 호흡기에 생기는 유두종 병변 등으로 진행됨
◦ HPV 16, 18형은 자궁경부암의 70%와 관련되며, HPV 6, 11형은 생식기 사마귀의 90%와 관련됨
◦ HPV 감염 후 전암병변을 거쳐 자궁경부암으로 발전하는데 평균 10년 이상의 시간이 걸림
 
3. 진단
 
◦ HPV DNA 증폭(PCR)이나 교잡법(Hybridization)에 의한 HPV 존재 및 유전형 확인
 
4. 치료
 
◦ HPV 감염에 대한 특이적인 치료법은 없음
◦ 치료는 HPV-관련성 자궁경부 병변의 치료에 집중됨. 생식기 사마귀와 자궁경부, 질, 외음부 전암병변에 대한 치료법은 냉동요법(cryotherapy), 전기지짐술(electrocautery), 레이저 치료(laser therapy), 외과적 절제술 등 병변의 제거를 위한 다양한 방법이 있음
 
5. 예방
 
◦ 안전한 성생활
 
◦ 예방접종
 
[접종대상 및 시기]
 
◦ 정기접종 : 11～12세 여아
◦ 따라잡기 접종
- 4가 백신(가다실) : 13～26세 여성
- 2가 백신(서바릭스) : 13～25세 여성
 
[접종용량 및 방법]
 
◦ 접종용량은 1회에 0.5 mL 근육주사
◦ 총 3회 접종
◦ 4가 백신 : 1차 접종 2개월 후에 2차 접종, 6개월 후에 3차 접종
◦ 2가 백신 : 1차 접종 1개월, 6개월 후에 각각 2차, 3차 접종
 
[이상반응]
 
◦ 국소반응 : 접종 부위의 통증, 부종, 발적
◦ 전신반응 : 가려움증, 발열, 사지통증
◦ 드물게 일시적인 의식소실이 나타날 수 있으므로 HPV 백신 접종 후 20～30분간 피접종자를 면밀히 관찰
 
[금기사항]
 
◦ 효모 또는 백신 성분에 급성 과민성 면역반응 병력이 있는 대상자는 금기
  
자주 묻는 질문(FAQ)
  
1. [접종연령] 결혼한 40대 주부입니다. 지금이라도 HPV 예방접종을 받으면 자궁경부암 예방 효과를 볼 수 있나요?
 
현재 허가된 HPV 백신 접종연령은 9～26세입니다. 26세 이후 여성에서 암예방 효과는 입증되지 않았으나 26세 이상이더라도 성생활을 시작하지 않았거나 HPV 노출기회가 적은 여성의 경우는 이론적으로 암예방 효과를 기대할 수 있습니다.
 
2. [사전검사] HPV 예방접종을 받기 전에 HPV 검사를 받아야 하나요? HPV 검사에서 양성이 나오면 접종받아서는 안되는 건가요?
 
HPV 예방접종 전 사전검사는 필요 없습니다. HPV 감염은 매우 흔하며 대부분 1～2년 이내에 자연 소실되므로 HPV 검사 결과에 따라 HPV 예방접종 여부를 결정할 필요는 없습니다. 한 개 이상의 HPV에 감염되어 있다 하더라도 HPV 백신 접종 당시 감염되어 있지 않은 백신의 HPV 유형에는 예방접종의 효과가 있습니다.
 
3. [접종 후 주의사항] HPV 예방접종을 받았다면 자궁경부암 검진은 받지 않아도 되나요?
 
그렇지 않습니다. HPV 예방접종을 받았다 하더라도 자궁경부암 검진은 반드시 정기적으로 받아야 합니다. HPV 예방접종을 통해 예방 가능한 HPV 유형은 16과 18에만 국한되므로, 이 외의 자궁경부암을 유발하는 HPV 고위험 유형에 대한 감염의 위험은 여전히 남아있습니다. HPV 백신 접종으로 HPV 16과 18 이외의 다른 유형에 대한 교차예방효과(cross-protection)가 일부 있는 것으로 보고되었습니다.
 
4. [접종비용] HPV 예방접종도 보험이 되나요? 국가보조는 되는 건가요?
 
HPV 예방접종은 현재 우리나라에서 국가필수예방접종에 포함되어 있지 않습니다. 따라서 현재 접종 비용에 대한 국가 보조는 없습니다.
 
5. [접종지연] HPV 1차 예방접종을 받고난 뒤 임신사실을 알았습니다. 태아에게 영향은 없을까요? 2차 접종을 받아야 할까요?
 
HPV 백신 임상시험 대상자들에서 임신부는 제외되었습니다. 그러나 일부 접종자에서 임신이 발견되었으며, 이들의 임신 결과를 평가하였을 때 기형을 비롯한 태아 안전성은 접종군과 대조군 사이에 큰 차이가 발견되지 않았습니다. 그러나 HPV 백신 접종과 관련된 태아 안전성이 충분히 평가된 것이 아니므로 임신부에게는 HPV 백신 접종을 하지 않으며, HPV 백신 접종은 임신이 완료되는 시점까지 연기되어야 합니다.
 
6. [동시접종] HPV 백신을 다른 백신과 함께 접종해도 괜찮을까요?
 
네, 가능합니다. 다만 각각 다른 부위에 주사하여야 합니다. 다른 백신과 함께 접종해도 안전한지에 대한 평가는 일부 이루어졌으며, 4가 백신의 경우 B형간염 유전자재조합 백신, 2가 백신의 경우 성인용 디프테리아, 파상풍, 백일해(Tdap) 백신 및 불활화 폴리오(IPV) 백신과 동시 투여할 수 있습니다.
 
7. 자궁경부암 백신접종에 대해서 자세히 알고 싶어요
 
자궁경부암 백신은 11-12세의 여아들에게 꼭 접종해 주십시오. 2009년 세계보건 기구(WHO)에서 자궁경부암 백신을 모든 나라의 국가 필수예방 접종에 포함시키기를 권유할 정도로 꼭 필요한 예방 접종입니다. 자궁 경부암은 바이러스가 일으키는 병으로 인유두종바이러스가 원인입니다. 자궁경부암은 아주 흔한 질병으로 여성들에게는 우리나라에서만 일년에 4300명정도의 자궁경부암이 발생하고 열심히 치료를 해도 그중에서 1000명정도가 자궁경부암으로 사망하기 때문에 여성들은 주기적으로 산부인과에서 자궁경부암 검진을 받습니다.
 
이렇게 무서운 자궁경부암을 예방할 수 있는 예방주사가 개발된 것은 정말로 획기적인 일이 아닐 수 없습니다. 이미 미국, 캐나다, 호주, 프랑스 등 선진국에서는 청소년대상 국가권장백신에 포함되어 국가적으로 대대적으로 접종을 실시하고 있습니다.
 
자궁 경부암 백신은 바이러스가 일으키는 병인데 대개 성교에 의해서 전염이 되는데 쉽게 전염이 되여서 수십년동안 우리 몸에서 있으면서 병을 일으킵니다. 일단 자궁경부암을 일으키는 인유두종 바이러스에 걸리면 치료의 방법이 없으므로 걸리지 않게 예방하는 것이 제일 중요합니다. 자궁경부암을 예방하는 가장 효과적인 방법은 예방 접종을 맞는 것으로 B형간염 백신과 더불어 암을 예방하는 효과가 입증된 예방접종입니다.
 
자궁경부암 백신은 병에 바이러스에 걸리기 전에 접종하는 것이 제일 중요하고 어릴 때 맞을수록 항체가 더 잘 생기기 때문에 전세계적으로 대부분의 국가에서 만11-12세 사이에 접종하는 것이 권장되고 있습니다. 우리나라에서도 비용이 문제가 아니라면 꼭 접종하는 것이 좋습니다. 우리의 여자 아이들 평생건강에서 매우 중요한 자궁경부암을 예방하는 백신을 접종하는 것은 빠르면 빠를수록 좋습니다.
 
예방접종 방법
 
예방접종약
 
4가 백신인 MSD 회사의 가다실 과 2가 백신인 GSK 회사의 서바릭스 두종류가 있습니다. 두가지 백신은 호환되지 않으므로 처음 접종할 때 이름을 잘 적어두어야 합니다.
 
접종 대상
 
만 11-12세 사이 여야
4가 백신인 가다실의 경우 남자도 접종할 수는 있습니다. 생식기 사마귀를 예방할 수 있고 다른 사람에게 옮기는 것을 막을 수 있습니다.
 
접종 전 검사의 필요성
 
접종 전에 아무런 검사도 필요하지 않습니다.
 
항체 검사 필요 없습니다. 팝스매어 검사도 필요하지 않습니다. 성적인 경험의 유무도 상관이 없지만 일단 성경험이 있어서 자궁경부암을 일으키는 한가지 인유두종 바이러스에 감염되었을 경우 예방접종을  해도 그 바이러스는 예방되지 않습니다. 한가지 인유두종 바이러스에 걸린 것이 확인된 경우도 예방접종은 하는 것이 권장됩니다.
 
접종 스케쥴
 
두가지 약 모두 3회 접종입니다.
 
가다실: 0, 2, 6개월 접종
서바릭스: 0,1,6개월 접종
 
현재까지로서는 추가접종의 필요성에 대한 결정이 되어있지 않지만 가다실의 경우 5년 후 memory effect가 입증되어 있습니다.
다른 백신과 동시에 접종할 수 있습니다.
 
접종연령
 
가다실: 만11-12세, 만 9세부터 접종 가능, 만 26세까지 접종하게 허가받았습니다.
서바릭스: 만 11-12세, 만 10세부터 접종가능, 만 25세까지 접종하게 허가받았습니다.
 
11-12세 사이에 접종을 하는 것이 권장되는 이유는 바이러스에 걸리기 전에 미리 접종하는 것이 중요한데 걸린 후에 접종하면 아무런 소용이 없기 때문입니다. 10대에 바이러스에 걸리면 병이 더 심하게 발생하므로 10대부터 예방하는 것이 중요합니다.
 
자궁경부암 백신 두가지 약의 특징
 
가다실:
 
4가 백신으로 자궁경부암을 잘 일으키는 2가지 인유두종 바이러스에 의한 자궁경부암을 예방합니다. 여성의 질암과 외음부암과 생식기 사마귀를 예방할 수 있습니다. 남자도 접종할 수 있습니다. 5년 후에 중화항체에 대한 memory effect가 입증되어 있습니다. 항체가가 시간이 지나서 떨어져도 바이러스가 들어오면 다시 항체가가 높아진다는 의미입니다.
 
서바릭스
 
2가 백신으로 자궁경부암을 잘 일으키는 2가지 인유두종 바이러스에 의한 자궁경부암을 예방합니다. ASO4라는 아주번트를 사용한 것인데 이것으로 인해서 항체가의 하락이 지연될 것이라는 것이 제조사의 설명입니다. 2가백신인 서바릭스는 아직은 미국 FDA의 허가를 받지 못했기 때문에 아이들이 미국에 가는
경우는 가다실을 접종하여야 합니다. (2008년 11월 현재)
 
안전성 문제
 
다른 백신과 마찬가지로 안전합니다.
 
최근에 미국의 자료를 인용해서 자궁경부암 백신의 안전성에 대한 보도가 우리나라에서 나오고 있지만 정작 그 나라에서는 그 자료를 보고서도 접종이 적극적으로 권장됩니다. 이것은 그 자료를 보는 방법이 다르기 때문입니다.  미국에서는 접종을 한 후 수술을 하거나 다른 병으로 문제가 생긴 경우도 전부 다 이상반응으로 보고를 합니다.
 
그리고 예방접종 이상반응이라고 생각하는 일반인을 포함한 누구나 국가에 보고를 하고 그 보고된 내용을 토대로  조사를 한 후 그게 접종 때문이라는 것이 입증되면 정식으로 이상반응로 입증되는 것입니다. 그렇기 때문에 보고된 이상반응을 보고서는 이 백신의 안전성은 평가할 수가 없습니다.
 
현재까지 보고된 이상반응을 평가한 결과 안전한 것이 판명되어 이상반응으로 인한 문제가 제기되지 않고 있습니다. 그리고 항상 뒤에 붙는 말은 이 백신의 안전성에 대해서 지속적인 관찰을 할 것이란 말이 붙는데 이 말은 보고된 이상반응에 대해서 확실하게 안전하다는 결론을 내리지 못했다는 의미가 아니고 백신이 판매되고 시판되는 동안 다른 문제가 발생하는 것은 지속적으로 감시하겠다는 의미입니다. 현재까지 자궁경부암백신의 안전성에 대해서는 미국 등 선진국에서와 마찬가지로 우리나라에서도 아무런 문제가 없습니다.
 
 
예방접종에 대한 상세 설명(참고)
 
1. 개요
 
전세계적으로 인유두종바이러스(Human papillomavirus, 이하 HPV)는 생식기 감염을 일으키는 가장 흔한 원인 중의 하나이다. HPV 감염 유병률과 발생률에 대한 모든 연구에서 대부분 HPV 감염의 위험요인으로 성행위가 일관되게 보고되었고, 1970년대 초부터 자궁경부 상피내병변(cervical intraepitheliallesion)이 HPV가 일으키는 생식기 사마귀(genital warts)와 세포학적, 조직학적으로 상당히 유사 하다는 것을 발견하면서부터 자궁경부암 발암기전의 이론에 획기적인 변화를 가져오게 되었다. 현재까지 사용승인을 취득한 HPV 예방 백신에는 Merck사의 4가 백신(가다실, Gardasil)과 GSK사의 2가 백신(서바릭스, Cervarix) 등 두 종류가 있다. 2가 백신은 자궁경부암의 70%의 원인 으로 지목되는 HPV 16, 18에 대한 예방 백신이며, 4가 백신은 이 두 가지 형 이외에도 생식기 사마귀의 90%의 원인이 되는 HPV 6, 11에 대한 예방이 가능하다. 2. 인유두종바이러스(Human Papillomavirus)

가. HPV의 구조

HPV는 상피세포에 감염을 일으키는 이중 나선상 DNA 바이러스로, 직경이 55 nm인 20면체의 외각을 가지며 이 속에 약 7,900개의 염기쌍(base pair)으로 이루어진 원형의 DNA를 포함하고 있다(그림 22-1).
 
 
 
 
그림 22-1. HPV의 구조

나. HPV의 종류

HPV 유전형(genotype)은 캡시드 단백질 L1(major capsid protein L1)의 유전자 염기서열(genetic sequence)에 따라 분류된다. 현재까지 100여 종 이상에 달하는 유전형의 염기서열이 밝혀졌으며 이들 중 40여 종이 성접촉에 의해 감염을 일으킨다. HPV는 조직친화성에 따라 크게 피부친화형과 점막친화형으로 나뉜
다. 또한 역학적 연관성에 따라 주로 암을 유발하는 고위험군과 양성 병변을 유발하는 저위험군으로 나뉜다. 대표적인 고위험군으로는 HPV 16과 18이 있으며, 그 외 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73, 82 등이 있다. 고위험군 HPV 감염과 관련 있는 암으로는 자궁경부암, 질암, 외음부암, 음경암, 항문암, 구강암, 구인두암 등이 있다. 저위험군으로는 HPV 6, 11이 대표적인데, 저위험군 HPV 감염과 관련있는 질환으로는 생식기 사마귀와 재발성 호흡기 유두종(recurrent respiratory papillomatosis, 이하 RRP) 등이 있다(그림 22-2).
 
 
 
그림 22-2. HPV 유형과 관련 질환
 
3. 발병기전

가. HPV의 전파경로

1) HPV 감염의 전파

HPV 감염은 성접촉 시에 바이러스가 외음부 상피 표면에 존재하는 미세한 열상을 통해 침입하여 이루어진다. 침입한 바이러스가 기저세포(basal cell)에 감염을 일으키게 되면 기저세포 하나당 50～100개의 바이러스 copy를 만들며, 상피세포 분열시 세포 내의 바이러스 DNA도 분리되어 다시 한 세포당 같은 수의 copy를 유지한다. 이런 과정으로 증식된 바이러스는 기저세포의 분화가 완료되어 상피의 표면에 도달한 후 탈락될 때에 전파를 일으키게 된다. 그러나 HPV에 감염된 자궁경부 상피내 종양(Cervical Intraepithelial Neoplasia, 이하 CIN)환자의 10～20%만 침윤암으로 진행하는 사실에서 암 발생에 다른 공인자(cofactor)가 작용하는 것으로 추정된다. 공인자로는 외부 요인(흡연, 피임약), 개개인의 유전적 감수성 등이 있을 수 있다.

2) HPV의 면역학

일반적으로 바이러스 감염이 되면 우선 선천면역(innate immunity) 반응이 작용하여 바이러스 및 감염된 세포가 파괴되지만 HPV의 경우에는 이러한 면역반응을 피해간다. 즉, 처음 감염된 기저세포에 존재하는 HPV 입자는 감염된 세포의 파괴를 유도할 정도로 충분한 면역반응을 일으키지 못한다. 감염된 기저세포에서 상피세포의 바깥층(superficial layer)까지 세포분화가 일어나야 바이러스의 항원성 캡시드 단백질(antigenic capsid proteins)이 발현된다. 즉, 오직 HPV에 감염된 상피세포 중 바깥층의 각질세포(superficial keratinocyte)에 표출되는 HPV 항원을 대식세포(macrophage)나 단핵구(monocyte)가 인식하여 면역반응이 일어나게 된다. 한편, HPV 감염 이후 초기 단백, 특히 E6와 E7의 전사가 선천면역반응에 대항하여 작동하게 되고, HPV에 감염된 세포는 활성화되지 않은
자연살해세포(Natural Killer cell, NK cell)에는 저항을 보이며 오직 사이토카인(cytokine)에 의해 활성화된 자연살해세포와 대식세포에 의해 파괴된다. 또한 HPV는 너무 적은 양의 항원분비로 인하여 인체가 HPV 감염을 인지하지 못하기 때문에 면역반응을 유도하지 못하기도 한다. 이렇게 면역반응을 피해가는 HPV의 능력으로 인해 HPV가 세포 속에 오래 존재할 수 있고, 면역체계에 의해 제거되는 시간이 오래 걸리는 것을 알 수 있다. 이러한 HPV 감염에 따른 선천면역반응은 감염 후 즉시 일어나는 반면, 고위험군 HPV에 대한 항체의 혈청전환(seroconversion)은 약 6개월에서 1년이 걸리며 형성된 항체는 약 10～15년 동안 안정적으로 유지된다. 현재 백신의 면역원성은 HPV L1 단백질에 대한 IgG 항체를 측정하는 유형 특이적 면역측정법 (type-specific immunoassay)을 사용하여 평가한다. 4가 백신의 면역원성에 대한 연구에서 3회 접종 1개월 후 백신에 포함된 네 가지 HPV에 대해 피접종자의 99.5%에서 항체양전률을 보였으며 백신 접종 후 항체역가는 자연감염에 의한 항체역가보다 높았다. 또한 2가 백신의 면역원성에 대한 연구에서도 3회 접종 1개월 후 백신에 포함된 두 가지 HPV에 대해 피접종자의 99%이상에서 항체양전률을 보였다. 그러나 HPV 감염에 대한 면역과 혈청학적 관련성 및 방어에 필요한 최소 항체역가가 아직 밝혀지지 않아 이에 대한 백신 접종 코호트 연구의 추적이 필요하다.

나. HPV의 발암기전

HPV DNA 유전자는 상피세포 분화단계의 발현시기에 따라 초기유전자(E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7)와 후기유전자(L1, L2)로 분류된다. 초기유전자 중 E6와 E7은 암화과정(carcinogenesis)과 직접 관련되어 있어 HPV의 종양 유전자로 간주된다. E6는 종양 억제 단백질인 p53 기능을 억제하여 세포 분열주기 조정기능을 교란시킴으로써 종양이 유발되는 것으로 알려져 있으며, E7은 형질전환 기능을 가지고 있고 pRb의 기능을 억제하여 세포의 DNA 생성을 촉진하고 세포 분열주기 조절기능을 교란시키는 것으로 알려져 있다. HPV는 상피의 상처를 통하여 기저상피세포(basal epithelial cell)에 침입한 후 숙주세포의 DNA 복제기전을 이용하여 서서히 복제를 시작하게 된다. 감염된 기저세포가 분화하여 상층부로 이동함에 따라 DNA의 복제가 본격적으로 시작되고 L1, L2의 유전자가 발현되면서 바이러스가 만들어지며 퍼지게 된다.

4. 임상양상

HPV 감염은 대부분 증상이 없고 자연적으로 소멸되지만, 지속적인 HPV 감염은 자궁경부 전암병변(precancerous lesion; epithelial atypia; CIN), 자궁경부암, 항문 및 생식기의 사마귀와 호흡기에 생기는 유두종 등의 다양한 임상질환을 일으킨다.

1) 자궁경부암과 자궁경부 전암병변
HPV는 자궁경부암의 필수적 원인이지만 충분한 원인은 아니다. HPV 감염은 대개가 무증상이지만 지속적인 HPV 감염에 의하여 자궁경부의 세포변화를 동반하게 된다. CIN은 CIN1의 저등급 병변 및 CIN2, CIN3의 고등급 병변으로 구분된다. 이들 병변을 치료없이 관찰하는 경우, 병변의 자연퇴행이나 진행정도는 매우 다르다. CIN1의 경우 자연퇴행이 60% 정도이며 암으로의 진행은 1%로 드물다. 그러나 CIN2, CIN3 병변은 자연퇴행이 30～40%로 낮으며 치료하지 않을 경우 자궁경부암 등으로의 진행이 CIN2는 5%, CIN3는 12% 이상으로 높다.

2) 질암과 외음부암 및 질과 외음부의 전암병변
HPV는 외음부암과 질암 및 외음부, 질상피내종양과 관련이 있다. 그러나 자궁경부암과 달리 모든 외음부암이나 질암이 HPV와 관련이 있는 것은 아니다. 이러한 질암과 외음부암의 자연사는 완전히 알려져 있지는 않으며 아직까지 일반적인 선별검사는 제시되어 있지 않다. 대부분의 질암과 중증 질상피내종양은 HPV에 양성이다. 이 경우 HPV 16이 가장 흔한 유형이며 질상피내종양이나 질암을 가진 여성의 1/3 정도는 자궁경부암을 포함한 생식기암 혹은 항문생식기암을 앓았던 과거력을 가지고 있다. 최근의 보고에 의하면 HPV 16 또는 18이 외음부 상피내종양 2, 3 병변의 76%, 외음부암 조직의 42%에서 발견되었다.

3) 항문암
HPV는 항문편평상피암의 90% 정도에서 관련이 있다. 항문상피내종양(Anal Intraepithelial Neoplasia)은 항문편평상피암의 전암병변으로 알려져 있으며, 이러한 전암병변의 자연사는 CIN의 경우보다 덜 명확하다. 미국에서 최근 30년간 항문암의 빈도가 증가되었으며, 특히 남성에서 빈도가 증가되었다. 항문암의 위험도가 높은 여성은 자궁경부암과 외음부암, 자궁경부 고위험병변의 병력을 가진 여성들이다.

4) 생식기 사마귀
모든 생식기 및 항문사마귀는 HPV에 의해 야기되며, 90% 이상이 HPV 6, 11과 관련이 있다. HPV 6 또는 11의 감염에서 새로운 생식기 사마귀의 발생에는 약 2～3개월이 걸린다. 그러나, HPV 6, 11에 감염된 모든 여성에서 생식기 사마귀가 생기지는 않는다. 생식기 사마귀는 치료될 수 있으며, 20～30%는 자연퇴행이 일어난다. 이러한 생식기 사마귀는 치료를 하였거나 자연퇴행한 경우와 관계없이 재발률이 30% 이상이다.

5) 재발성 호흡기 유두종
저위험군 HPV, 특히 6, 11은 드물게 재발성 호흡기 유두종을 일으키는데 이 질환은 상기도, 특히 후두에 생기는 사마귀의 일종이다. 발병연령에 따라 청소년기-발생(juvenile-onset) 재발성 호흡기 유두종과 성인기-발생(adult-onset) 재발성 호흡기 유두종이 있다. 청소년기-발생 재발성 호흡기 유두종은 일반적으로 18세 이전에 발생하며, 중앙연령(median age)은 4세이고, 분만전․후 임신부로부터의 주산기감염이 원인이 된다.

5. 진단

HPV 검사가 임상적으로 유용하게 이용되려면 민감도와 함께 특이도가 높은 검사방법을 선택하는 것이 중요하다. 현재 HPV 진단의 표준은, DNA를 증폭하거나 특정 DNA 또는 RNA 탐색자(probe)를 이용한 교잡법(hybridization) 기술로 HPV DNA를 확인하는 방법이다. 이러한 HPV DNA의 직접 확인법으로는 liquid hybridization(Hybrid capture system)과 HPV 특정 탐색자를 이용한 Dot blot hybridization, Southern blot hybridization, Filter in situ hybridization 등이 있다. HPV DNA의 증폭을 이용한 방법으로는 type specific PCR, general primer PCR 등이 있으며 general primer set을 이용하여 증폭된 HPV DNA는 Dot blot hybridization, Microtiter plate hybridization 또는 Line probe assay 등의 방법을 통해 유전형을 검색하는 방법이 일반적으로 수행되고 있다. 2002년 미국 FDA에서 HPV DNA test인 Hybrid Capture IITM(Microplate System, Digene, USA)을 자궁경부암의 선별검사로 사용하는 것을 허가하였으며, 2003년에 30세 이상 여성에서 선별검사로 자궁경부세포검사와 함께 사용하는 것을 허가하였다. 이는 13개의 고위험군 HPV(HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68)와 5개의 저위험군 HPV(HPV 6, 11, 42, 43, 44)를 두 개의 다른 RNA 탐색자를 이용해 검사하는 방법이다.

6. 치료

HPV 감염에 대한 특이적인 치료법은 없다. 치료는 HPV-관련성 자궁경부 병변의 치료에 집중이 된다. 생식기 사마귀와 자궁경부, 질, 외음부 전암병변에 대한 치료법은 냉동요법(cryotherapy), 전기지짐술 (electrocautery), 레이저 치료(laser therapy), 외과적 절제술 등 병변의 제거를 위한 다양한 방법이 시도되고 있다. 생식기 사마귀의 경우, 국소적 약물치료가 가능하다. 현재까지의 자료에 의하면 이들 병변에 대한 치료는 HPV-관련성 병변을 제거할 수는 있지만, 바이러스 감염을 완전히 제거하지는 못한다.

7. 역학

가. HPV 감염과 질병과의 관계

한국인 전체 암 발생의 2.4%가 HPV 감염에 의한 것으로 추산되며, 그 중 가장 발생건수가 많은 암종은 자궁경부암이다. 한국중앙암등록본부 발표에 의하면 2008년 새로이 발생한 자궁경부암 환자는 3,888명이며, 연령표준화발생률(age-standardized incidence rate)은 여성 10만 명당 12.9명이다. 자궁경부암을 치료받았거나 완치된 생존자를 포함한 유병자수는 16,670명으로, 연령표준화유병률은 여성 10만 명당 54.2명으로 나타났다. 통계청 사망자료에 따르면 2009년 자궁경부암으로 사망한 여성은 950명으로 조사망률(crude death rate)은 여성 10만 명당 3.8명이다. 자궁경부 상피내암(0기암, carcinoma in situ)의 발생자수는 2008년 현재 5,857명(연령표준화발생률은 여성 10만 명당 22.9명)으로 자궁경부암에 비하여 1.5배에 달한다. 또한 자궁경부암의 발생률은 지난 10년 동안 연간 4.4%씩 감소하고 있는 경향을 보이고 있으나, 자궁경부 상피내암은 오히려 6.7%씩 증가하고 있는 경향을 보이고 있다. 이러한 경향은 자궁경부암 검진이 활성화됨에 따라 암을 조기에 발견하는 효과 때문으로 해석된다. HPV 감염에 의한 기타 생식기암과 구강암 및 구인두암의 발생은 상대적으로 드물다(표 22-1).
 
 
 
 
나. HPV 유형별 분포 HPV 16은 자궁경부암의 약 50%, HPV 16과 18은 자궁경부암의 70%에서 발견되는데, 이러한 분포는 한국을 포함하여 전세계적으로 비슷하다. 1958년부터 2004년까지 보존된 한국인 674명 자궁경부암 환자의 암조직을 검사한 결과, 가장 흔하게 발견된 유형으로는 HPV 16(65.1%), HPV 18(9.2%), HPV 33(5.8%), HPV 31(4.6%), HPV 58(4.3%)로 나타났다(표 22-2). 또한 자궁경부암 조직에서 HPV 16과 18이 차지하는 분률은 시대의 영향을 받지 않고 일정한 것으로 나타났다.
 
 
 
다. HPV 감염 유병률
모든 자궁경부암이 HPV 감염에 의한 것이기는 하나, HPV 감염이 모두 암으로 발전하는 것은 아니다. HPV 감염은 매우 흔하며 대부분 특별한 증상없이 자연 소실된다. 그러나 HPV 감염이 지속되는 경우 전암병변을 거쳐 자궁경부암으로 발전할 위험이 있다. HPV 감염에서 전암병변을 거쳐 자궁경부암으로 진행하는데 대체로 10년 이상의 시간이 걸리는 것으로 알려져 있다. 1) HPV DNA 감염 유병률(생식기 감염)

(가) 모든 유형의 HPV 유병률
한국인 성인 여성의 약 10～15%가 생식기 HPV에 감염되어 있는 것으로 추정된다. 1999～2000년 부산지역 일반여성 863명 및 2002년 부산지역 남녀 대학생 1,053명을 대상으로 HPV 감염 유병률을 조사한 두 가지 연구에 따르면, HPV 감염 유병률은 20대에서 10～23%로 가장 높고 연령이 증가하면서 감소하는 경향을 보인다. 20대에서 HPV 감염 유병률이 특히 높은 이유로는 주로 이 연령군에서 성생활이 시작되며, HPV 감염에 대한 감수성과 기회가 높기 때문으로 해석된다. 여자 대학생 672명에서의 HPV 감염 유병률은 15.2%이고, 가장 흔한 유형은 HPV 51, 56, 53, 16, 52로 나타났다. 남자 대학생 381명의 HPV 감염 유병률은 8.7%이고, 가장 흔한 유형은 HPV 70, 16, 33, 51, 53, 52, 18로 나타났다.

(나) 고위험 HPV 유형의 유병률
2002년 서울지역과 2004～2006년 부산과 수원지역에서 정기적인 자궁경부암 검진을 위해 의료기관을 방문한 일반여성을 대상으로 HPV 감염 유병률을 조사한 두 가지 연구에 따르면 고위험 HPV 감염 유병률은 7～12%이었다. 2009년 우리나라 20～59세 일반여성 902명을 대상으로 조사한 고위험 HPV 감염 유병률은 12.6%로 나타났으며, 20～29세 여성에서 23.2%로 유병률이 가장 높고 그 후로 감소양상을 보이다가 50～59세에 다시 12.4%로 증가하는 양상을 보였다.

(다) 고위험여성에서의 HPV 감염 유병률
2001년 우리나라 직업적 성매매 여성 417명과 2,308명을 대상으로 조사한 HPV 감염 유병률은 40～47%에 이르는 것으로 나타났다.

2) HPV 혈청 유병률
현재 또는 과거의 HPV 감염력을 추정할 수 있는 혈청 유병률을 조사한 연구들에서 HPV 혈청 유병률은 15～20%인 것으로 나타났다. 2009년 우리나라 9～59세 일반여성 1,094명을 대상으로 조사한 HPV 16 또는 18의 혈청 유병률은 8.7%로 나타났으며, 25～29세 연령군에서 13.4%로 가장 높았고, 30대 이후 7.6%로 낮아지다가 40대에서 10.9%로 다시 상승하는 경향을 보였으며, HPV 16과 HPV 18의 혈청 유병률은 각각 7.4%와 2.7%로 보고되었다.

라. HPV 감염의 자연사
HPV 감염의 80%는 1～2년 이내에 자연 소멸된다. CIN1의 경우 약 57%에서 소실되며, 32% 지속, 11%에서 진행되나 침윤성 자궁경부암으로 진행되는 확률은 1% 정도로 보고하고 있다. 반면에 CIN2의 경우 약 43%에서 소실되고, 35% 지속, 22%에서 CIN3로 진행되고, 약 5%에서 침윤성 자궁경부암으로 진행되며, CIN3의 경우 약 32%에서 소실되며 56% 지속, 12%에서 침윤성 자궁경부암으로 진행된다. 따라서 지속적이고 반복적인 고위험 HPV 감염에 의해 자궁경부 전암병변을 거쳐 침윤성 자궁경부암으로 발전하게 된다. 12개월 이상 지속적으로 감염되어 있으면 위험도가 올라가며 자궁경부암으로 진행하는데 대체로 10년 이상의 시간이 필요하다(그림 22-3).
 
 
그림 22-3. HPV 감염과 자궁경부암의 자연사
 
마. HPV 감염 위험요인

HPV 감염의 주요 위험요인은 성생활이다. 최근 또는 평생의 성파트너 수가 많을수록, 상대자의 성파트너 수가 많을수록 HPV 감염 위험이 높다. 연령별로는 성생활이 시작되는 10～20대의 젊은 연령에서 HPV 감염률이 높다. 성접촉 이외의 경로로 HPV에 감염되는 경우는 매우 드물다.

8. 예방

가. 안전한 성생활

HPV 감염의 주요 위험요인이 성생활인 만큼 안전한 성생활을 통하여 HPV 감염 위험을 줄일 수 있다. 성관계를 하지 않는 금욕이 가장 확실한 HPV 감염 예방법이다. 그러나 HPV 감염은 매우 흔하기 때문에 성생활을 하는 일반인 누구라도 감염될 수 있다. 따라서 HPV 감염을 막기 위해 금욕을 권장하기는 적절하지 않다. 성파트너 수가 적을수록, 상대자의 성파트너 수가 적을수록 HPV 감염의 위험이 줄어들기 때문에 최소한의 성파트너 수를 유지하는 것이 가장 중요한 HPV 감염 예방법 중 하나이다. 콘돔의 사용은 HPV 감염 및 HPV 감염관련 질환의 위험을 줄일 수 있는 것으로 알려져 있으나, HPV 감염이 생식기 주변의 광범위한 피부와 점막의 접촉을 통해서 전파되는 만큼, 콘돔의 사용으로 HPV 감염을 완전히 차단하기에는 한계가 있다. 여성이 정기적으로 HPV 검사를 받거나 남성에게 HPV 감염 여부를 확인하는 것은 HPV 감염 예방에 유용하지 않다. HPV 감염은 매우 흔하면서도 일시적(transient)이기 때문에 HPV 검사 결과가 향후의 HPV 감염 위험을 예견하는데 별 도움이 되지 않는다. HPV 감염을 통해 자연면역이 획득되기도 하나, 이후의 HPV 감염 예방에 효과적이지 않다. 자궁경부암은 HPV 감염에 기인하므로 HPV 감염을 예방하면 자궁경부암 또한 예방이 가능하다. 따라서 안전한 성생활을 유지하고 HPV 예방접종을 받으면 자궁경부암을 예방할 수 있다. 또한 정기적인 자궁경부암 검진을 통하여 조기발견 및 완치가 가능하다. HPV 예방 백신을 접종받았다 하더라도 이를 통해 예방 가능한 HPV 유형은 16과 18에만 국한되므로, 이 외의 자궁경부암을 유발하는 HPV 고위험 유형에 대한 감염의 위험은 여전히 남아있다. 따라서 HPV 백신 피접종자도
반드시 정기적인 자궁경부암 검진을 받아야 한다.

나. 예방접종

1) 백신

(가) 역사
HPV는 1949년에 처음 보고된 이후 1978년 폴란드의 Stefania Jablonska와 파스퇴르연구소의 Gerard Orth가 피부암에서 HPV 5를 발견하였다. 1976년 Harald zur Hausen이 자궁경부암 발생에 HPV가 중요한 역할을 한다는 가설을 발표하였다. 1983～1984년에 Harald zur Hausen과 그의 동료들은 자궁경부암에서 HPV 16과 18을 발견하였다. 이후 HPV에 관한 역학적, 면역학적, 병리학적, 임상적 분야에 걸쳐 활발한 연구가 진행되고 있다. HPV 백신은 자궁경부암 발생에 가장 크게 기여하고 있는 HPV 16과 18의 캡시드 단백질인 L1 유사 바이러스 물질(virus like particle, VLP)을 생산하여 항체형성을 비롯한 면역반응을
유도하여 HPV 감염을 예방하도록 고안되었다. 현재 개발된 HPV 백신은 Merck사의 4가 백신과 GlaxoSmithKline (GSK)사의 2가 백신 두 종류이며, 우리나라에서는 각각 2007년과 2008년에 식품의약품안전청의 허가를 받아 시판 중이다. 세계보건기구(WHO)에서는 2006년에 HPV 백신 접종을 도입하려는 나라를 위해 정책결정 및 예방접종사업에 대한 가이드라인을 제시하였다. 또한 2007년에는 정책 입안자 및 보건 전문가를 위한 HPV 백신 기술보고서를 발표하였다.
미국과 호주 및 유럽 등 선진국을 비롯한 세계 여러나라에서 자궁경부암 예방을 위하여 국가예방접종프로그램으로 HPV 백신을 접종하고 있다. 한국에서는 2007년 8월 대한소아과학회와 2007년 12월 대한부인종양·콜포스코피학회에서 각각 인유두종바이러스 백신 접종 권고안을 발표한 바 있다.

(나) 백신 종류 및 국내유통 백신
두 백신 모두 유전자 재조합 백신이다. 2가 백신은 HPV 16, 18의 L1 단백을 포함하고 있으며, 4가 백신의 경우 HPV 16, 18과 생식기 사마귀의 주원인 바이러스인 HPV 6, 11의 L1 단백을 포함하고 있다. 두 백신은 백신에 함유된 면역증강제(adjuvant)도 차이가 있으며, 4가 백신의 경우 amorphous aluminium hydroxyphosphate sulphate 성분의 면역증강제가 포함되어 있는 반면에, 2가 백신의 경우 aluminum hydroxide에 mono-phospholyl lipid 성분이 포함되어
있다(표 22-3).

(다) 백신 효능과 면역원성
HPV 백신은 자궁경부암 발생을 예방하기 위한 목적으로 만들어진 백신이다. 그러므로 HPV 백신의 효능에 대한 임상 연구는 다른 감염 예방 백신과는 달리 감염을 예방하는 효과뿐만 아니라 궁극적으로 암 발생을 예방하는 효능을 입증해야 한다. HPV 백신의 효능 연구에 있어서 자궁경부의 HPV 감염 발생을 비교하는 것은 일종의 중간단계 지표로써, 이는 백신 투여 후 자궁경부의 HPV 감염 감소가 궁극적으로 자궁경부암 발생 감소로 이어지는 것이 입증되어야만 의의가 있다. 그러나 자궁경부의 HPV 감염은 대부분 치료하지 않더라도 2년 이내에 80% 이상이 자연 소실되기 때문에 일회성 자궁경부 감염 또는 단기간에 지속된 자궁경부 감염의 감소가 유의하게 자궁경부암 발생 감소로 이어지는 인과성을 입증하는 것은 오랜 관찰기간이 필요하고 또 대상 인구에 따라 그 위험도가 다를 수 있다.
 
 
따라서 HPV 백신의 효능을 입증하기 위한 임상연구는 자궁경부암 전암병변으로 알려진 CIN의 발생까지를 관찰하여 그 효능을 평가하고 있다. 4가 백신의 효능은 16～26세 총 2만여 명이 참여한 네 개의 2～3상 임상시험 결과로 평가되었다. HPV 16, 18 관련 CIN2 이상의 병변에 대한 4가 백신의 효능은 95%이며, HPV 6, 11 관련 생식기 사마귀의 병변에 대한 효능 역시 98.8%로 나타났다. 2가 백신의 효능은 15～25세 여성 1만8천여 명이 참여한 2～3상 임상시험 결과로 평가되었다. HPV 16, 18 관련 CIN2 이상의 병변에 대한 2가 백신의 효능은 90%로 나타났다. 한편 HPV 백신의 면역원성은 혈청검사를 통하여 평가되었는데, 두 백신 모두 접종 후 매우 높은 면역원성을 보였다. 4가 백신의 경우 최초 접종 이후 5년까지의 추적조사에서 처음 24개월 사이에는 항체역가가 감소하다가, 이후 안정되는 양상을 보였다. 9～15세 청소년의 HPV 백신에 대한 효능은 청소년의 경우 아직 성활동을 시작하지 않은 연령이기 때문에 전암병변에 대한
효능연구를 수행하는 것은 불가능하다. 따라서 청소년에 대한 백신 효능연구는 백신 접종 후 중화항체 생성 결과를 16세 이상의 연구결과와 비교하는 면역학적 가교시험(immunogenecity bridge study)으로 판단하였다. 9～15세 남아와 여아를 대상으로 한 면역원성 연구에서 HPV 백신 접종 후 항체역가는 16～23세 여성에 비해 남아가 1.8～2.7배, 여아가 1.7～2.0배 높게 나타났다. 2가 백신의 경우, 최초 접종 후 6.4년까지 추적조사에서 매우 높은 항체역가를 유지하는 것으로 나타났다. 백신 접종 후 항체역가는 15～25세 여성에 비하여 10～14세 여아에서 2배 높게 나타났다. 국내에서도 HPV 백신의 면역원성에 대한 연구가 보고되었다. 4가 백신은 건강한 9～23세 여성 174명을 대상으로 무작위·이중맹검·위약대조군 연구를 실시하였고, 최초 접종 후 7개월째에 HPV 항체역가를 측정하였다. 그 결과 4가 백신은 위약군에 비하여 HPV 16의 경우 430배, HPV 18의 경우 110배, HPV 6의 경우 70배, HPV 11의 경우 125배 높은 항체역가를 보였다. 2가 백신은 건강한 10～14세 여아 321명을 대상으로 다기관·관찰자 맹검·위약대조군 연구를 실시하였고, 최초 접종 후 7개월째에 HPV 항체역가를 측정하였다. 그 결과 2가 백신은 위약군에 비하여 HPV 16에 대해서는 600배, HPV 18에 대해서는 400배 높은 항체역가를 보였다. 그러나 HPV 감염에 대한 면역과 혈청학적 관련성 및 방어에 필요한 최소 항체역가가 아직 밝혀지지 않아 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

2) 실시기준 및 방법

(가) 접종대상

◦ 정기접종 : 11～12세 여아[4가 백신(가다실)은 9세부터, 2가 백신(서바릭스)은 10세부터]
◦ 따라잡기 접종
- 4가 백신 : 13～26세 여성
- 2가 백신 : 13～25세 여성

(나) 접종시기 및 방법

◦ 접종시기 및 용량 : 총 3회 접종(1회에 0.5 mL)
- 4가 백신 : 1차 접종 2개월 후에 2차 접종, 6개월 후에 3차 접종을 한다.
- 2가 백신 : 1차 접종 1개월, 6개월 후에 각각 2차, 3차 접종을 한다.
◦ 성상
- 흔들면 탁한 액체이고, 정치해 두면 백색의 침전물과 무색의 상등액이 주사기에 담겨있다 (prefilled syringe).
◦ 접종 방법
- HPV 백신은 삼각근 부위에 근육주사 한다. 절대로 혈관 내 주사 또는 피내주사를 하여서는 안된다.

(다) 특수 상황에서의 접종

◦ 남아
- 4가 백신의 경우 HPV 16과 18이 관련하는 음경암, 구강암, 구인두암, 항문암 및 HPV 6과 11이 관련하는 생식기 사마귀와 재발성 호흡기 유두종의 발생을 예방하기 위하여 9～15세 남아에게 접종할 수 있다. 또한 이론적으로는 남아가 HPV 백신을 접종받은 경우 미래에 성파트너의 자궁경부암 예방 효과를 기대할 수 있다. 단, HPV 백신 접종에 의한 질병 예방효과는 여아 피접종자의 자궁경부암 예방 효과만큼 높지 않으며, 현재로서는 남아 피접종자에서의 질병 예방효과를 증명하는 연구가 부족하다.

◦ 임신부
- 임신 중 사용이 권장되지 않는다. 1차 또는 2차 접종 후 임신이 확인된 경우에 추가 접종은 분만 후로 연기할 것을 권하며 임신 중 접종받았다 하더라도 어떠한 조치도 필요없다.
◦ 수유부
- 4가 백신의 경우 수유부에 접종가능하며 2가 백신의 경우 접종에 의한 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.
◦ 면역저하자
- 질환 또는 약물로 인하여 면역기능이 저하된 여성의 경우에는 접종할 수 있다. 단, 백신의 면역반응은 약화될 수 있다.
◦ 접종대상 이외의 연령
- 27세 이상 여성에서의 접종효과에 대한 연구는 현재 진행 중이다.

3) 동시접종 및 교차접종
4가 백신의 경우 B형간염 유전자 재조합 백신과 동시에 투여할 수 있다. 단, 각각 다른 부위에 주사하여야 한다. 2가 백신의 경우 성인용 디프테리아․파상풍․백일해(Tdap) 백신 및 불활성화 폴리오(IPV) 백신과 동시 투여할 수 있으며, 동시 투여한다면 항상 다른 부위에 접종하여야 한다.
4가 백신과 2가 백신의 교차접종은 권장하지 않는다.

4) 금기사항 및 주의사항
◦ 금기사항(Contraindication)
- 효모 또는 백신 주사 성분에 급성 과민성 면역반응 병력이 있는 대상자는 접종을 금한다.
◦ 주의해서 접종해야 하는 경우(Precautions)
- 급성중증열성 질환자의 경우 접종을 연기한다. 그러나 감기와 같은 경미한 감염 때문에 접종을 연기할 필요는 없다.
- 저혈소판증이나 기타 혈액응고장애가 있는 환자는 근육주사 시 출혈이 있을 수 있으므로 주의하여 투여하여야 한다.
◦ 접종 후의 주의사항
- 매우 드물게 백신 접종 후 특히 청소년 및 젊은 성인들에서 일시적인 의식 소실이 나타날 수 있다. 의식 소실 후 넘어지며 외상 등의 이차적 질환을 유발할 수 있으므로, HPV 백신 접종 후 20～30분간 피접종자를 면밀히 관찰한다. HPV 백신은 예방용 백신이므로, 지속적인 감염 또는 백신 접종시 존재할 수 있는 HPV 관련 병변에 대해 치료할 수 있도록 고안되지 않았다. 또한 이 백신은 모든 유형의 HPV에 의한 질환을 예방하는 것이 아니다. 따라서 자궁경부암을 예방하기 위해서는 HPV 백신을 접종하였다 하더라도 자궁경부암 검진을 정기적으로 받아야 한다.

5) 예방접종 후 이상반응
HPV 백신은 전반적으로 매우 안전한 백신으로 평가되고 있다. HPV 백신과 관련된 심각한 이상반응은 0.1% 이하에서 발생하였으나, 백신이나 위약을 접종한 군에서 모두 유사한 발생률과 유사한 반응을 나타내었다. 가장 흔한 국소 이상반응은 접종부위 통증이며, 부종과 발적이 나타 나기도 한다. 전반적으로 HPV 백신 피접종자의 80% 가량에서 접종부위 통증과 같은 경미한 이상반응을 보고하였다. 전신 이상반응으로 가려움증, 발열, 사지통증 등이 나타날 수 있다. 매우 드물게 HPV 백신 피접종자에게서 기관지 경련이 심각한 이상반응으로 보고되었다. 시판 후 이상반응으로 특발성 혈소판감소성 자반병, 림프절병증, 신경계의 급성 파종성 뇌척수염, 어지러움, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 두통, 일시적인 의식소실, 구역, 구토, 관절통, 근육통, 무력증, 오한, 피로, 권태감, 아나필락시스, 두드러기 등이 보고되었으나, HPV 백신과 관련된 심각한 이상반응으로 판정하기는 어렵다.

6) 백신 관리 방법
냉장(2～8℃)·차광 보관한다. 냉동하지 않으며, 냉동된 경우 폐기한다. 1회 용량이 주사기에 들어있는데(prefilled syringe), 백신을 냉장고에서 꺼낸 이후 가능한 빨리 투여해야 한다. HPV 백신은 백색의 현탁액으로, 보관 시 흰색의 침전과 투명한 상등액이 관찰되나 이는 변질을 의미하지 않는다.
 
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